显微镜 l1100王明贵：超级病菌是不可治愈的关键

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     近年来，超级细菌的盛行，已经使医学界感到头痛和困惑，细菌的耐药性真的普遍到了不能治愈的地步
    
     今年2月，世卫组织公布了12项更优先细菌名单。据世卫组织统计，全世界每年约有70万人死于超级细菌感染，230000新生儿死于超级细菌感染，到2050年可能有1000多万人死亡。复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授说，通过更低抑菌浓度（MIC）测试和联合susc抗生素药敏试验、危重抗生素的使用、抗生素联合应用均可使不可治疗变为可治疗。
    
     青霉素的发现开创了传染病治疗的新纪元。越来越多的抗生素被开发出来，150多个品种用于临床。然而，随着人类不断与各种细菌作斗争，细菌也在进化。耐药性是细菌在面对人类武器不断转化时对付它们——抗生素，加强抗药杀灭作用的强悍机制。
    
     王教授说：细菌在地球上存在很长时间，比人类早得多。细菌有好有坏，有些细菌会引起人类的传染病，所以人类已经研制出许多药物来杀死这些细菌。如果有杀死，就有进化。病毒变异是为了逃避人类的追逐，导致对抗生素的耐药性。每当人们开发出一种新的抗菌药物，细菌就会变异。
    
     现在我们有150多种抗生素用于临床，这是所有药物种类中更大的品种。王教授承认，即使有这么多的抗生素，各种细菌也有不同的机制来应对药物的作用，形成耐药机制。感染与人类的行为、抗生素的使用有关。抗生素的使用会导致耐药性。因此，抗生素在世界范围内使用得越多，细菌的耐药性越高。
    
     根据王教授的说法，当细菌产生耐药性时，一些结构会发生变化，有些则只是在功能上发生变化。
    
     一些抗菌剂作用于细菌的细胞壁，细菌产生相应的细胞壁和细菌膜的变化来对抗抗菌剂。例如，通过加厚细胞壁来防止抗生素进入；一些细菌会关闭细胞膜。膜通道防止抗生素进入。前者相当于加厚了壁，后者就像关上了门，对于不同的抗菌剂作用机制采取不同的策略进行防御，可以看出细菌也很聪明。电镜下未观察到翼状胬肉，但其抗性已发生。
    
     一些细菌还通过将抗生素重新排放到它们的细胞中来增强外排泵送，从而保护它们的核心成分免受损害。
    
     有些细菌的基因发生突变，有些细菌具有不止一个的抗性基因，这些基因以多种方式编码不同的蛋白质和功能。王教授说，例如，有些细菌会产生失活的抗菌酶，抗菌药物进入这些细菌，它们会被这些细菌破坏。e酶，不会起到杀菌作用；有些细菌会产生一种蛋白质，起到抗菌作用的靶点，保护细菌，使抗菌剂无路可走。
    
     因此，一些耐药细菌可以看到细菌细胞结构的变化，一些看不到，但其内部已经发生了变化，使得抗生素不能起到杀灭作用。
    
     王教授认为，抗菌剂分为杀菌剂和抑菌剂，杀菌剂作用于细菌后能杀灭细菌，而抑制剂作用于细菌后只能抑制细菌的生长和繁殖，因此抗菌剂相对来说更容易使用。出院耐药性。一些抗菌药物与细菌合在一起可能在一夜之间产生耐药性，如利福平。杀菌剂，如青霉素和头孢菌素，对耐药性具有相对耐药性。
    
     临床上，抗生素的治疗过程通常是1~2周。大多数抗生素在一个疗程中不太可能产生耐药性，但是一些抗生素，如四环素，包括一些新的抗生素，可能产生耐药性。充足的是结核病，一旦感染了结核杆菌，抗结核药物就不是一两种可以控制的，而是需要四五种一起使用。因为使用单一药物，可能需要两三天的耐药性，而抗结核治疗比较长，经常发生。因此，四五种药物合用可以增强杀菌效果，防止产生耐药性。
    
     物种的进化具有适者生存的规律。细菌耐药性是一个进化过程，其中一些已证实的细菌可能进化成耐药细菌，而另一些则保持敏感。
    
     例如，王教授说，从医院微生物实验室分离的100株金黄色葡萄球菌中，40至50株属于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），其余为敏感菌，可有效消毒和吸入。使用适当的抗生素来抑制。葡萄球菌是否已经演变成一个耐药细菌的分水岭就是它是否对甲氧西林耐药，甲氧西林耐药性是葡萄球菌高耐药性的标志。T产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）。一旦产生酶，它就对各种抗菌剂有抵抗力，并且不能使用很多药物。
    
     有几种药物可以用于细菌。例如，引起急性咽炎和扁桃体炎的最常见的细菌是化脓链球菌。青霉素是这种细菌最有效的药物。其他药物包括头孢菌素类、红霉素类和其他大环内酯类、克林霉素类和喹诺酮类药物。
    
     所谓多重耐药性是指细菌对三种以上药物的耐药性。王教授指出，由于抗生素在临床的广泛使用，细菌耐药性更加严重，基本上所有细菌都有一定比例的多重耐药性。例如，MRSA和ESBL菌株属于耐多药细菌。
    
     在细菌感染的情况下，患者感染耐药细菌或敏感细菌也有一定的概率，但近年来，耐药细菌感染的风险不断增加，这与抗生素的过度使用有关。
    
     一般来说，耐药细菌在医院感染(医院获得性感染)中更常见，而易感细菌在院外感染(社区获得性感染)中更常见。抗生素疗效相对较好，如果是住院期间感染，如脑梗死患者住院期间感染肺炎，这些细菌在医院内感染，耐药性更强。
    
     然而，这并不是判断细菌是否具有耐药性的方法。王教授说，当患者在临床上遇到时，医生也可以从以下几个方面判断耐药性：
    
     例如，急性咽炎、扁桃体炎多为化脓性链球菌感染，这种细菌对青霉素最敏感，耐药性也相对较低。也就是说，每种感染都有其共同的致病菌，而这种细菌的耐药性，有既往流行病学包括耐药性监测调查资料可供参考。
    
     例如，泌尿道感染，最常见的是大肠杆菌感染，这种细菌在自然界也很常见，通常在不合格的饮料中，饮用水中也存在这种细菌。根据药敏试验结果。
    
     其次是年龄。老年人有更多的基础疾病，如糖尿病、COPD，住院频率高，感染耐药菌的风险也会更高。
    
     三是人群的重复感染。细菌感染是否耐药与患者之前频繁使用抗生素密切相关。例如，患者患有泌尿系结石，通常如果结石堵塞了泌尿系，容易感染，反复使用抗生素、耐药性相对较高。例如，慢性阻塞性肺疾病患者通常具有较高的感染概率和更高的耐药性。
    
     王教授建议所有患者更好先送标本进行细菌培养，然后使用抗菌药物来预防药物对细菌培养阳性率和药敏试验的准确性的影响。根据感染类型经验选择抗生素。但是，当这个推断不准确时，可以在测试报告后调整药物。
    
     首先，有很多感染。细菌培养阳性率不高，如社区获得性肺炎、部分细菌难以培养、肺炎球菌培养阳性率极低，从医患角度看，可能性过低，检查积极性不高。没有这么高。
    
     其次，感染治疗的概念在中国患者中并不十分正确。很多患者对自己发烧的次用药，服药后再送标本培养，阳性率会低很多。S首先被训练和重用，所以阳性率会更高。
    
     第三，细菌无处不在。物体表面和手上都有细菌，所以实验室培养的细菌不只是致病菌。这是假阳性，因为培养结果需要结合临床分析来确定细菌是否是我。一些门诊病人对细菌培养感到紧张。有时细菌不是病原体。它可能只是污染物或载体。例如表皮葡萄球菌是一种污染物。
    
     第四，训练周期较长。有些医生或病人会觉得做细菌培养是同一种药物，不培养也是同一种药物，经过五天的培养结果出来后，病情也好，似乎不需要做细菌培养和药敏试验。NG。
    
     面对多重耐药菌，是否有任何药物可以控制它们对此，王教授说：我们现在已经有了精细的药物敏感性测试方法，专门针对这类问题。
    
     从病人送来的标本中分离出细菌后，首先确定细菌的种类，然后根据细菌的种类选择合适的药物进行敏感性试验，因为每种抗生素都有其抗菌谱，哪种细菌对哪种药物敏感。我们都知道，对于不同的细菌，我们选择测试不同种类的药物，少于56种，十几种或二十种。
    
     药物敏感性检测方法很多，如纸片扩散法、自动仪器法等。它简单实用，在临床上应用广泛。自动化仪器化检测后，将标本进行鉴定和药敏结果汇总出来，相对快速，可以节省人力。然而，这两种方法只能定性和定量，即，可以判断是否敏感，但不能准确测定药物敏感性。
    
     目前更先进的检测方法是测定抗生素的更低抑菌浓度(MIC)，即用更低剂量的抗生素抑制细菌的生长繁殖。不同药物0.01mgL可抑制细菌生长，2mgL可抑制细菌生长，差异为200倍，经MIC测定，可准确了解药物的敏感性，达到治疗。
    
     目前，细菌对抗生素有很高的耐药性。超级抗性细菌通常表现出广泛的抗性。这种细菌只有一种或两种有效的药物。各种药物的有效品种很少。最敏感的是多粘菌素和替加环素，但由于药物毒性等原因，目前国内尚无多粘菌素类药物。
    
     随着MIC的测定，可以找到更多的药物用于超耐药细菌感染，使得一些关键的抗生素在耐药性和敏感性之间通过各种方法有效地用于临床治疗。NT肠杆菌科细菌，如Klebsiella pneumoniae和广泛耐药的Acinetobacter baumannii。
    
     另外，还有联合药敏试验。当单一药物不能达到抗菌效果时，我们可以利用药物之间的协同作用来寻找更佳的配偶。
    
     在新技术的支持下，即使面对超级细菌，我们也可以做到用药，达到杀菌、抗菌的效果，使没有空的抗菌弹药。在MIC和其他检测方法的帮助下，通过增加药物的剂量和/或组合来控制感染。
    
     增加剂量：对于一些更安全的药物，如碳青霉烯类抗生素和其他β-内酰胺类抗生素，我们可以增加药物敏感性的剂量，以达到杀菌和抗菌效果。
    
     联合：如果一种抗生素不起作用，你可以选择联合使用两种或多种抗生素。不同种类的抗生素的组合会产生协同作用，并在1+12中发挥作用。
    
     一位女性肾移植受者由于供体原因在手术部位产生了XDR阳性细菌。因为肾移植患者有许多禁忌症，例如多粘菌素由于肾毒性而不能使用，并且这种细菌感染了大多数抗生素。抗药性，抗生素的选择是非常困难的。
    
     经过MIC试验，我们发现三种药物敏感性，根据药物的来源、可及性和不良反应考虑，通过联合药敏试验建立合适的药物释放方案，最终使患者的体温降至正常，i.有效控制。
    
     一位来自浙江省的50岁男性病人，由于脑出血床、导尿、泌尿道感染，这是比较常见的临床情况。然而，该病人感染了高度耐药的细菌、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯杆菌，并感染了累及素。前列腺和附睾，前列腺脓肿和双侧附睾脓肿的形成，治疗困难。转移到华山医院时，发热约39例，尿白细胞充满视力，感染非常严重，前列腺和附睾起烧持续了将近三周，许多抗生素是无法控制的。
    
     我们进行了细致的药物敏感性和关节试验，并连续使用了几个联合方案。王教授回忆说，其中一种药物是克拉维酸，一种β-内酰胺酶抑制剂。耐碳青霉烯的细菌产生一种碳青霉烯酶-KPC酶，破坏碳青霉烯的结构。世界上治疗这种细菌感染的一种治疗方法是联合使用维他命和头孢他啶。在中国没有这种药物。克拉维酸虽不如阿维巴坦有效，但具有一定的抑制作用，联合药敏试验表明，克拉维酸与亚胺培南联合应用对细菌生长有协同抑制作用。过去常用于治疗患者的感染，导致体温下降和感染的控制。但由于治疗疗程长，为了避免耐药性，在数个联合方案期间交替使用，还使用了替加环素、阿米卡星、磷霉素和o另用抗生素，结合手术切开引流，进一步两次清创介入，治疗前后两个多月，并最终痊愈出院。
    
     王教授说，在美国，这种感染的死亡率约为50%，甚至在中国更高。幸运的是，中国广泛耐药（XDR）共识组发表了XDR革兰氏阴性细菌感染的诊断和治疗：中国。E专家共识2016在国际专业期刊中详细列出了一系列联合治疗方案。临床医生可根据患者的病情、器官功能、药物敏感性等情况进行选择，选择合适的方案。
    
     王教授说，优良的药物敏感性试验比传统的药物敏感性试验需要数倍的人力和物力。对于超耐药细菌的MIC敏感性试验，通常需要十个甚至几十个试管同时做一种药物。e.细菌通常需要5或6种药物，即同时需要几十个试管。所有这些工作都是手工完成的，细菌测试需要大约3小时，从细菌制备到最终结果需要2到3天。结合药物敏感性，人力物力成本更大。
    
     但是，在特殊情况下，当临床医生在处理耐XDR的超细菌感染方面确实处于困境时，他们可以增加细粒度的易感性，从而挽救生命。
    
     王教授承认，MIC项目从经济效益上看不值钱，但我们的出发点仍然是为病人，帮助病人解决问题，更好地服务于临床。
    
     目前，复旦大学附属华山医院抗生素研究所还领导建立了一个多学科门诊，用于诊断和治疗耐多药细菌感染（MDT），该门诊结合了临床微生物实验室。与临床药学密切相关的耐药性细菌感染的诊断和治疗，以及神经外科、泌尿科、普外科、危重医学和神经科。血液科、风湿科等。依靠临床的技术支持。抗菌药物研究所应用室、临床微生物室、临床药理学室，汇集了华山医院优势学科和特色学科的学术力量，力求制定出适宜的个性化抗生素治疗方案。nt方案用于疑难和危重耐药细菌感染患者，从而改善耐药细菌感染患者的预后。
    
     超耐性细菌的形成是细菌生物进化逃避人类追求的结果。这种细菌感染的治疗是困难的，并且治疗药物是非常有限的。但是，为了应对超耐药细菌感染，人类并非完全无能为力。同时，一批又一批的科学家继续致力于抗生素的研究和开发，为人类和细菌的战斗提供更先进的设备，以及坚持不懈地为保护人类健康而奋斗！
    
     王明贵，复旦大学附属华山医院抗生素研究所主任、主任医师、教授、博士生导师，上海市医学会感染化疗分会，传染病常务委员会委员。中华医学会分会、中华教育学会传染病专业委员会委员、中华药学会上海医学会常务委员会药物临床评价研究专业委员会副中国临床微生物学与感染学会内科主任，上海市学科带头人、上海市医学带头人，获教育部上海市科学技术进步一等奖。分别获得科技进步奖和上海市医学科技奖。负责科技部973个项目（项目总监）、863个项目2个项目、自然科学基金重大国际合作项目1个。发表论文130多篇，其中60多篇被纳入SCI。传染病专业知识，特别是各种细菌和真菌感染的诊断和治疗以及抗生素的合理使用细菌耐药的弓形方向及耐药机制。
    
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