儿童显微镜推荐癌症演进树：揭示肿瘤转移的机

大家好，这里是老上光显微镜知识课堂，在这里你可以学到所有关于显微镜知识，好的，请看下面文章： 基因突变的进化树不仅可以揭示不同组织中致癌细胞的相互关系，而且可以揭示肿瘤的进化历史。靶向致癌基因早期突变的GS可能是癌症治疗（早期和晚期原发肿瘤）的关键。
    
     将来，通过构建患者个体基因突变的进化树，我们很可能找到治疗耐药癌症的策略。
    
     生物学家长期以来一直在研究基因以了解生命树的生长历史。生命树连接着地球上所有的生物，不管它们是狨猴（世界上最小的猴子）还是微生物。我们所属的智人是这棵多叶进化树上的一片树叶，它旁边的叶子是各种猿类，每个人都是各种人类细胞的集合。
    
     一般来说，所有这些细胞都遵守合同。在大约6亿年前出现的批多细胞生物中，合同是建立在反复试验基础上的。根据合同，如果多个细胞要共存，必须遵循以下基本规则：细胞受损，必须及时修复；细胞是否继续分裂和繁殖，必须考虑其邻居的意愿；细胞必须保持在相应组织中的特定位置。
    
     通常，导致细胞突破这些极限并开始生长和扩散的基因突变（恶性细胞的标志）可以通过凋亡消除。突变细胞在发现自身问题后，激活自我毁灭机制，或在引起ha之前被免疫系统破坏。RM到身体。
    
     然而，在少数情况下，当监测系统失效，基因突变积累在细胞中时，肿瘤会生长和扩散。
    
     研究人员已经知道一些基因突变在肿瘤的发生发展中起作用，即原始肿瘤的形成。然而，真正致命的是癌细胞的转移特性（即癌细胞从原发肿瘤中逃逸，侵入健康组织，并产生新的细胞）。因为肿瘤学家认为转移性肿瘤只有在细胞中发生进一步的基因突变后才会发生，而这些突变发生在原发肿瘤发展的晚期，他们通常致力于寻找这些突变作为抗癌药物的靶点。
    
     2010年前后，由于科技的进步，科学家们能够以很低的价格对人类基因组进行测序——推断出碱基的序列，即DNA的基本单位。结果，几个研究小组开始研究肿瘤的基因序列。同一个病人，肿瘤中有一系列令人眼花缭乱的基因变异。
    
     然而，像我这样的进化生物学家把多样性看作一个有价值的信息来源。我决定和耶鲁大学和其他研究所的同事们一起研究这些突变之间的关系。我们测序了癌症患者基因组中控制这些突变的部分。我们进一步利用这些信息来建立疾病相关基因突变和进化树。进化树的分支显示了随着癌症从一些初始的tu进化而来，肿瘤内部的基因是如何变化的。MOR细胞转变为转移性畸胎。
    
     我们的研究表明，将原发肿瘤和转移肿瘤结合的分支在患者的癌症树中似乎是随机出现的，就像神秘的毒树的分支。原发性肿瘤的不同细胞在被诊断为原发性肿瘤之前许多年可能已经进化成更具攻击性的形式，并且扩散的遗传机制不同。
    
     虽然这些发现令人震惊，但它们也给我们带来了希望。这提醒癌症研究人员更多地关注原发肿瘤的早期基因突变（癌症树的起源），而不是晚期突变。开发用于后者的药物可能增加癌症患者康复的可能性。艾伦斯。
    
     几十年来，科学家一直在使用线性模型来指导癌症研究。根据该模型，肿瘤的产生是由一系列特定基因的突变引起的。只有当这些突变发生时，原发肿瘤内的一个或多个细胞才会发生进一步的突变和获得。如果我们能建立一个具有这些突变的进化树，它看起来有点像草：挺直的，只有一个树干，叶子和种子生长在树干的顶部。
    
     这个理论不同于进化生物学家所熟知的进化史。不间断的基因突变和选择促进了生物物种的分化，导致尽可能多的遗传系，而不是单一的同质群体。伦敦癌症研究所的Marco Gl.和其他研究人员的研究表明，即使在原发性肿瘤中，不同区域的肿瘤细胞具有不同的基因序列。
    
     2010年，我与我的实验室成员（作者，耶鲁公共卫生学院）、耶鲁大学医学院病理学家大卫·赖姆、遗传学家理查德·利夫顿和药剂师约瑟夫·施莱辛格一起回答了研究中发现的三个问题。特异性基因突变，这些突变是否发生在所有患者中第二，在大多数突变累积之前，可以在早期阶段从原发性肿瘤中分离转移性毒株吗第三，如果在原发性和转移性肿瘤中发现多个突变，我们能否利用进化树来估计何时发生突变为了回答这些问题，我们可以绘制导致原发肿瘤的发展和转移的遗传轨迹。
    
     当时，我们不知道我们的化学工具能发挥多大的作用。Reim从死于13种癌症的40名患者的原发、继发性和邻近健康组织中提取了样本。对于每个样本基因组，只要我们知道在我们在一个或多个癌组织中发现了数十到数千个突变，这些突变不同于患者体内正常基因序列（即源自原始受精卵的生殖细胞系的序列）。
    
     为了解这些样本之间的相关性，我们实验室的博士后研究员赵自明为他们构建了一棵分子进化树。这个树状图最初用来阐明人类与黑猩猩、大猩猩、猩猩之间的关系，以及猿与猩猩之间的关系。她的哺乳动物、哺乳动物和鸟类以及其他动物、动物和真菌、植物和细菌。通过比较这些物种的生物学特性（或DNA序列）的差异，科学家将它们放置在进化树上的不同位置。
    
     然而，将这些技术应用于癌症并不简单。通常，我们只使用现有物种的基因序列来推测其祖先的信息。在癌症进化树中，我们知道癌细胞祖先的遗传序列：它是生殖细胞系序列。铈从健康组织中获得。在没有任何改变的情况下，正常序列应该像传统情况那样被看作一个后代系，并且得到的进化树不能反映我们感兴趣的历史。作为原发性和转移性肿瘤细胞系祖先的健康组织的基因序列，从而构建了最可能解释这一系列变化的进化树。
    
     重新调整的进化树给我们带来了一些惊人的发现。根据一个长期存在的线性模型，所有转移性肿瘤细胞都起源于一个细胞系，该细胞系逃离原发性肿瘤并扩散到其他部位。继发性肿瘤的基因序列应该比原发肿瘤更接近其他继发性肿瘤的基因序列。
    
     但是，我们观察到的情况并非如此。当我们开始研究癌症的进化树时，我们发现，一些患者的原发肿瘤与一些转移肿瘤的关系比与另一些转移肿瘤的关系更密切。这个发现表明，在某个时候，原发性t细胞系中存在多于一个的细胞系。事实上，在我们的高分辨率进化树中，这种模式的概率超过三分之一。
    
     我们惊讶于经典的线性模型与实际数据不符。我们的证据表明癌症转移不是一个罕见的事件。导致肿瘤增殖的基因的早期突变也增强了癌细胞系的转移。
    
     此外，对于那些成为转移性肿瘤的细胞系，我们不能将它们的转移归因于任何单一的基因突变。在多个患者的转移性肿瘤中发生突变。事实上，在指向继发性肿瘤的分支中发现的基因变异与那些从未离开过原发性肿瘤的细胞系中发现的基因变异没有显著差异。如表观遗传改变，即DNA序列没有改变，但基因表达的遗传改变）或细胞微环境的改变更有可能导致癌症转移。
    
     原发肿瘤细胞的表观遗传修饰，如意外暴露于致癌物引起的改变，可能会增加转移的可能性。细胞的位置也会影响其转移。例如，一些肿瘤细胞可能因为接近而更容易扩散到全身。其他基因突变的患者可能因为远离血管或淋巴管而难以扩散到血管或淋巴管。这些可能影响肿瘤转移的因素可能与后来出现在我们癌症上的基因突变无关。ER进化树。
    
     在理解了原发肿瘤有时会产生不同的转移肿瘤之后，我们想知道这些转移肿瘤细胞系何时开始不同。f在癌症的不同部位，如原发性和转移性肿瘤中的突变。因此，进化树没有告诉我们肿瘤产生新肿瘤需要多长时间。
    
     所以我们想知道我们是否可以使用另一种进化生物学技术，时间树，来理解人体内癌症的发展。me树是通过比较相关的特征，如基因序列，然后将它们与时间信息（如突变率）联系起来而构建的，以便科学家能够猜测何时发生重要突变。寒武系爆发，5亿5000万年前各种各样的多细胞生物突然大量出现。
    
     虽然我们没有化石来纠正一个人一生中癌症的演变，但我们有更好的研究材料。在许多情况下，我们在尸检前有各种原始组织。我们还有每个病例的医疗记录，提供出生、诊断、活检、肿瘤的日期。切除和尸检，以及这些日期可以用作时间校正点。例如，癌症不能在个体出生之前发生，原发肿瘤在诊断之前存在于体内。在切除肿瘤时所取的活检和组织样本提供了各种st的快照。癌症进化的年龄。这些数据使我们能够计算出突变率。此外，我们可以找到放射学家发表的关于原发肿瘤细胞分裂率的数据（放射学家收集这些数据来估计放射治疗中杀死肿瘤细胞所需的辐射强度）。
    
     我们实验室的另一位博士后研究员Atila Iamarino利用所有这些信息将分子进化树转变成时间树。我们次看到癌症是如何沿着患者的生命路径进化的，以及患者接受治疗的时间长度如何影响进化。因此，我们可以估计癌基因突变的时间，对于年轻患者，细胞癌变通常发生在诊断前几年；对于老年患者，这种突变可能发生在几十年前。
    
     通常，将肿瘤与正常组织区分开来的个基因突变发生在许多年前，有时是几十年前，当癌症被诊断出来时。同样令人不安的是，我们发现90%的患者在诊断时至少有一个转移肿瘤细胞系。这种恶性肿瘤在比原发肿瘤更短的时间从躯干分离，并且远离死亡时间。
    
     我们对这样的结果感到非常惊讶，因为这真的太重要了。后来成为转移性肿瘤的细胞和原发性肿瘤的其他细胞之间的遗传差异在癌症的早期阶段就进化和时间而言都出现了。事实上，这些遗传差异是存在的。在诊断原发肿瘤之前常常会出现。
    
     我们原本希望确定引起转移的关键基因突变作为药物干预的目标，但是因为转移瘤细胞系的突变不是特异性的，所以我们把注意力从转移瘤转移到了原始肿瘤的进化历史。进化树的主干，即原发肿瘤细胞的遗传序列，是否在癌症的形成中起着特殊的作用。为了回答这个问题，我们决定找出患者原发肿瘤细胞的突变是否改变了某些癌症相关基因的功能。
    
     结果如预期。例如，众所周知的抑制细胞增殖的肿瘤抑制基因p53在许多患者的肿瘤演化的早期阶段发生突变。原癌基因KRAS{其中原癌基因的突变转变为导致细胞分裂的癌基因，也是如此。几乎所有的胰腺癌患者在KRAS基因的第十二个位点都有早期突变。
    
     这些关键基因经常出现在癌症进化树的根部，表明它们在肿瘤发生和转移中起重要作用。存在ncer细胞，它们发现易于扩散的位点或发生表观遗传改变以实现转移的可能性越大。
    
     这些关键基因如何影响肿瘤形成和转移的可能性还有待进一步研究，尽管如此，早期易感因素仍值得关注，因为无论是对于早期原发肿瘤还是对于晚期癌症，为它们开发的药物都是癌症治疗的关键。
    
     最新的临床试验已经证实，人类有可能利用自身的免疫系统杀死癌细胞。然而，癌症似乎已经发展出了相应的药物治疗和免疫治疗耐受机制。癌细胞的耐受性与prim的耐受性是否相同肿瘤起源于特定的基因突变或者像转移性肿瘤一样，它们受到微环境和其他因素的影响吗目前，我们不知道答案，但是癌细胞的进化树将帮助我们理解这个问题。
    
     通过研究时间树，我们发现一些不太为人所知的可能导致癌症的基因发生了突变，但是这些突变经常发生在癌症的晚期。换句话说，这些突变不是在癌症树的主干中，而是在分支位置，所以这些突变我们实际上只发生在一些患者的肿瘤中，而不发生在其他患者的肿瘤中。因此，虽然这些突变的治疗可以消除这些分支突变，但癌树的其他部分继续繁殖，危及患者的生命。我们相信医生可以用一半的努力做两倍的事情。如果他们能与杀死其他类型癌细胞的疗法结合使用这些药物。
    
     另一方面，如果一种药物针对存在于所有肿瘤中的早期突变，那么当含有特定新突变的癌细胞增殖时，癌症可能发展出对该药物的耐受性。EGFR基因是另一种主要的致癌物（尤其是肺癌），在癌症耐药性的形成中起着重要作用。为了理解为什么癌症细胞在癌症患者接受治疗时产生耐药性，以及癌细胞如何产生耐药性，我们的团队再次使用了进化生物学技术。寻找导致耐药性肿瘤（复发性肿瘤）的基因突变的患者的癌症树。令人鼓舞的是，我们的初步研究表明，耐药性似乎确实是由患者接受治疗的基因突变引起的。
    
     目前，针对特定基因突变的抗癌新药逐年上市，传统化疗、放疗和免疫疗法的结合已显示出越来越大的潜力。每个病例都有自己的特点。研究个体患者的基因组对未来癌症治疗将产生巨大的影响。为了更好地利用这些新工具，肿瘤学家必须成为真正的进化生物学家，这样他们才能设计出有效的策略来消灭癌症树的根和分支通过检测每个患者的癌组织中的突变。
    
     （作者：Jeffrey P.Townsend，美国耶鲁大学公共卫生学院生物统计学副教授，耶鲁大学生态和进化生物学副教授，译：金昭）
    
     网站网友点击量更高的文献目录排行榜： 点此链接 关注页面底部公众号，开通以下权限： 一、获得问题咨询权限。 二、获得工程师维修技术指导。 三、获得软件工程师在线指导 toupview,imageview,OLD-SG等软件技术支持。 四、请使用微信扫描首页底部官主账号！